Om du har en bukspottkörtelcysta har din läkare förmodligen en klinisk gåta. Är det en icke-invasiv pseudocysta associerad med kronisk pankreatit, eller en potentiell föregångare till cancer?
Bukspottkörtelcystor är mycket vanliga, men endast en liten del av dem är cancerösa eller kan utvecklas till cancer. Att säga skillnaden är milt uttryckt komplicerat. Cystor med den mest maligna potentialen är neoplastiska (de kan växa till tumörer). Det finns dock även några cystiska neoplasmer (serösa cystadenom eller SCA) som kan bli stora, men som är relativt ofarliga. Och många neoplastiska cystor (och även icke-neoplastiska cystor) kan kliniskt härma varandra
Söker efter sekvenseringsbaserade lösningar
Inspirerade av de växande framstegen inom bukspottkörtelcancergenetik, satte forskare vid Molecular & Genomic Pathology Laboratory vid University of Pittsburgh Medical Center (Pennsylvania) sig för att skapa en omfattande DNA/RNA-baserad nästa generations sekvenseringspanel och genomisk klassificerare för att testa pankreascystavätska och integrera de komplexa molekylära resultaten i information som kan vägleda kliniskt beslutsfattande för enskilda patienter.
Den resulterande produkten, PancreaSeq® Genomic Classifier, är ett unikt molekylärt test som riktar sig mot 74 gener för att utvärdera fem klasser av genomiska förändringar inklusive genmutationer, genfusioner och genuttryck som tros korrelera med bukspottkörtelskador.
“Att kunna identifiera skillnaderna mellan godartade cystor och potentiellt cancerösa bukspottkörtelneoplasmer är så viktigt när det gäller att stratifiera patienter för lämpliga övervakningsprotokoll och hanteringsalternativ, samt att lindra deras ångest”, säger Aatur Singhi, M.D., Ph.D. , docent vid University of Pittsburgh Department of Pathology och UPMC Hillman Cancer Center.
“Men det finns många krångligheter och nyanser i att utvärdera skillnaderna, och vi ville förbättra nuvarande molekylära analyser med ett mycket känsligt och specifikt tillvägagångssätt för flera biomarkörer.”
Att fånga cancer samtidigt som man undviker onödiga operationer
Klinisk validitet av PancreaSeq®-testet fastställdes initialt i flera studier, inklusive en stor prospektiv multicenterstudie av 1 889 patienter med bukspottkörtelcystor som rapporterats inom Gastroenterology. Som forskarna beskrev i en artikel från oktober 2023 i Annals of Surgery, testade de en uppdaterad version av panelen och validerade dess diagnostiska prestanda i 185 prover från pankreascystor.
De “tränade” först testet genom att sekvensera 108 preoperativa prover från pankreascystor som motsvarar 72 cystiska prekursorer till pankreascancer och 36 andra neoplastiska och icke-neoplastiska pankreatiska cystor. De letade efter mutationer i gener som KRAS-, BRAF- och PTEN-mutationer, såväl som andra komplexa genomiska förändringar och differentiellt genuttryck.
I ett fall, till exempel, fastställdes en 3,5-cm pankreas svanscysta utan några relevanta preoperativa kliniska, avbildnings- eller preoperativa patologiska fynd att ha en KRAS-mutation och förlust av heterozygositet (genetisk mångfald), en markör för cancerutveckling, för RNF43 och TP53 under PancreaSeq®-testning.
Forskarna integrerade sedan närvaron kontra frånvaron av dessa förändringar för att komma fram till en cystisk prekursorpoäng och etablera en genomisk klassificerare för risken för tidig pankreascancer.
De fann att PancreaSeq®-testet inte bara var korrekt för att förutsäga typ av pankreascysta och avancerad neoplasi – med känslighet och specificitet så hög som 95 respektive 100 procent – utan att det också förbättrade känsligheten för nuvarande riktlinjer för pankreascystor.
Testet gör också ett utmärkt jobb med att identifiera cystiska pankreatiska neuroendokrina tumörer (CPanNETs) och kan utgöra grunden för att bygga prognostiska biomarkörer för det tillståndet. Det kan också ha tillämpningar i andra patientpopulationer, eller för att hjälpa till att informera bukspottkörtelcancervård, genom att identifiera genetiska mutationer som kan riktas mot genom precisionsmedicinska behandlingar, förklarar Dr. Singhi.
“Vi tror att PancreaSeq® GC kommer att göra stor skillnad i hur vi klassificerar och hanterar patienter framåt”, tillägger han. “Vår förhoppning är att den fångar cancer tidigt samtidigt som den förhindrar onödiga operationer.”
Ett verktyg i ständig utveckling
PancreaSeq®-testet har pågått i åtta år och har inneburit otaliga samarbeten med andra akademiska institutioner, läkare och till och med patienter.
Det fanns gott om trial and error till en början eftersom dess skapare utarbetade rätt algoritmer, testprotokoll och logistik, till exempel hur man samlar in och skickar cystisk vätskeproverna nationellt och internationellt. Det är fortfarande ett pågående arbete, eftersom de fortsätter att införliva ny kunskap om genetiska biomarkörer, förbättra sina analysalgoritmer och justera sina resultatrapporter baserat på läkare och patientfeedback.
Mer än 10 000 patienter har testats hittills, och antalet ökar varje år. Förutom att användas som en klinisk tjänst är PancreaSeq® också ett verktyg för kollaborativ vetenskap. Singhi och hans medarbetare har ansökt om anslag för att både utöka räckvidden för sin forskning och tillgång till testet för de i underbetjänade populationer.
“Det finns så mycket som kan göras. Vi tittar på olika sätt att integrera olika data, inkludera användbar information i våra rapporter och i slutändan förbättra patientvården, säger han.
